7月下旬，周恩来仆仆风尘、不顾疲劳和危险，身穿朴素的中山装，手提一个黑色皮包，在陈赓的护送下，从武汉出发，途经九江于26日秘密到达南昌，住进朱德在花园角二号的寓所。周恩来很快了解南昌敌我情况，日以继夜运筹决策，7月27日，在南昌市中心的江西大旅社，周恩来主持了前敌委员会会议，决定成立起义总指挥部，贺龙为总指挥，叶挺为前敌总指挥，于7月30日晚举行武装起义。
在南昌起义临近爆发的紧急时刻，中央常委张国焘从武汉赶到九江，以“中央代表”的身份，接连给前委发来两封密电，说“暴动宜慎重”，要等他到南昌再决定是否起义。7月30日早晨，他赶到南昌，又提出种种“理由”反对起义。周恩来毅然决然地拒绝他的错误主张，指出：“我党应该站在革命队伍领导地位，独立地领导武装斗争。陈独秀已经把我们害得好苦，再按他的主张搞下去，就要招致亡党之祸。暴动断不可推迟，更不可停止，否则将断送革命。必须按计划进行起义。”31日晨，张国焘又以修改起义宣言为借日，企图继续阻挠起义。面对张国焘的无理纠缠，周恩来抽身断丝，激动地对他说：“宣言我来改”。接着，当机立断，签署向国民党反动派打响第一枪的作战命令。